|
|
Syntéza nových nukleosidů jako potenciálních inhibitorů flavivirové replikace
Horkelová, Simona ; Nencka, Radim (vedoucí práce) ; Janeba, Zlatko (oponent)
Viry čeledi Flaviviridae jsou původci mnoha nebezpečných onemocnění, pro které v současné době neznáme léčbu a výzkum nových léčiv proti nim proto představuje jednu z významných výzev pro moderní medicinální chemii. Pro boj s viry se nejčastěji využívá cílení na jimi kódované proteiny. U flavivirů se jako jeden z nejvhodnějších molekulárních cílů jeví nestrukturní protein NS5 vykazující enzymovou aktivitu methyltransferázy (MTáza) a RNA- dependentní-RNA-polymerázy (RdRp). Bakalářská práce pojednává o syntéze nových potenciálních léčiv schopných inhibice flavivirové RdRp. Byly připravovány C-nukleosidy obsahujících dva typy heterocyklické báze: 3-fluoropikolinamid modifikovaný v polohách 5 nebo 6 a pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-amin modifikovaný v polohách 6 nebo 7 pomocí arylového nebo heteroaromatického substituentu. Klíčová slova: C-nukleosidy, polymeráza, flaviviry, virus klíšťové encefalitidy, Suzukiho reakce, Grignardova reakce
|
|
|
Modular synthesis of 5-substituted thiophene and furan C-nucleosides and their analogues
Bárta, Jan ; Hocek, Michal
A new modular and efficient methodology for the preparation of 5-substituted thiophen-2-yl and 5-substituted furan-2-yl C-nucleosides was developed. A Friedel–Crafts-type of C-glycosidation of 2-bromothiophene or 2-bromofuran with bis-toluoyl protected methyl- 2′-deoxyribofuranoside in presence of Lewis acid gave the desired bis-toluoyl protected 5-bromothiophne and 5-bromofuran C-nucleosides in good yields. They were used as key intermediates for Stille or Suzuki coupling whith (hetero)arylstannanes or boronic acids to afford a series of 5-(hetero)aryl thiophene and 5-(heteroaryl)furan C-nucleosides.
|
|
|
Development of a general and modular approach to C-nucleosides
Kubelka, Tomáš ; Štefko, Martin ; Bárta, Jan ; Joubert, Nicolas ; Urban, Milan ; Chapuis, Hubert Jean ; Hocek, Michal
Highly efficient and modular approach was developed for the synthesis of various types of new (het)aryl C-nucleosides. This protocol consists of the synthesis of haloaryl-C-nucleoside intermediates, followed by a functional group transformation to introduce various substituents. Using this approach protected 2′-deoxy-C-nucleosides bearing halogenated benzene, pyridine, thiophene, furane and pyrimidine were prepared. These intermediates were then submitted to a wide range of palladium-catalyzed reactions. The same approach was also used for preparation of C-nucleosides bearing ribofuranose moiety. Functional ribofuranosides bearing diverse substituted pyridine and benzene nucleobases were prepared in this way.
|
|
|
Modulární metodika na přípravu 3- a 4- substituovaných benzenových a anilínových C-ribonukleosidů
Štefko, Martin ; Hocek, Michal
Byla vyvinuta nová modulární, efektivní a praktická syntéza 3- a 4-substituovaných fenylových a anilinových C-ribonukleosidů. Oba klíčové intermediáty byly syntetizovány ve dvou krocích, vycházející z TBS-chráněného ribonolaktonu, v 75% a 66% výtěžku jako čisté beta-anomery. 3- a 4-bromfenylové intermediáty přetransformované pomocí palladiem katalyzovaných cross-coupling, aminačních a alkoxylačních reakcí, poskytly po následné deprotekci volné 1 beta-(3- a 4-alkyl, -aryl, -amino, -alkoxyfenyl a -hetaryl substituované fenyl)-C-ribonukleosidy (20 příkladů).
|
|
|
Modulární syntéza 5-substituovaných thiofen-2-yl C-2'-deoxyribonukleosidů
Bárta, Jan ; Hocek, Michal
Byla vyvinuta nová modulární metodika pro přípravu 5-substituovaných thiofen-2-yl C-nukleosidů. Friedel-Craftsův typ C-glykosidace 2-bromothiofenu s bis-toluoyl chráněným methylglykosidem poskytla požadovaný 1-beta-(5-bromthiofen-2-yl)-1,2-dideoxyribofuranosid v 60% výtěžku. Odchránění toluoylovaného produktu poskytlo volný bromthiofen C-nukleosid, který byl následně ochráněn pomocí TBDMS chránicí skupiny za vzniku bis-TBDMS chráněného C-nukleosidu. Klíčové chráněné C-nukleosidy byly poté využity pro palladiem katalyzované cross-coupling reakce. Následné vhodné odchránění produktů cross-coupling reakcí poskytlo sérií volných aryl a alkyl C-nukleosidů. Dále byla vyzkoušena přímá příprava volných C-nukleosidů pomocí Suzuki cross-coupling reakcí ve vodné fázi, za použití boronových kyselin a volného bromthiofen C-nukleosidu.
|
host ::
RSS.